Retinoidy

Termin „retinoidy”, wprowadzony w 1976 r., obejmuje retinol (witaminę A) oraz jego naturalne i syntetyczne analogi. Witamina A jest witaminą rozpuszczalną w tłuszczach. W organizmie człowieka stanowi niezbędny czynnik wzrostowy, wpływając przede wszystkim na wzrost i prawidłowy stan komórek nabłonka. Metabolitem retinolu jest retinal, składnik czerwieni wzrokowej – rodopsyny, barwnika siatkówki, dzięki któremu możliwe jest widzenie w słabym oświetleniu. Wspólnie z niektórymi karotenoidami, witamina A jest odpowiedzialna za odporność komórkową i humoralną, może również hamować karcynogenezę (13). Witamina A jest metabolizowana w wątrobie, a następnie utleniana do kwasu retinowego. Istnieją dwa izomery tego kwasu: kwas 13-cis-retinowy (izotretinoina) i kwas all-trans- retinowy (tretinoina), które różnią się przestrzenną strukturą oraz szybkością eliminacji z ustroju.
Retinoidy wpływają na różnorodne procesy biologiczne (regulują proliferację, różnicowanie komórek oraz apoptozę) poprzez zmianę aktywności genów, działając podobnie do hormonów, za pomocą receptorów jądrowych odkrytych w 1987 r. Istnieją dwie rodziny tych receptorów:
1. RAR’s (retinoic acid receptors) – a, p, y.
2. RXR’s (retinoid X receptors) – a, p, y.
Receptory retinoidowe występują jako dimery (RAR tworzą heterodimery z RXR, natomiast RXR mogą występować jako homodimery, tworzyć heterodimery z RAR lub innymi receptorami jądrowymi). Zarówno RAR, jak RXR regulują ekspresję genów na drodze dodatniego sprzężenia zwrotnego, przez wiązanie z regionem promotorowym docelowego genu; mogą także wykazywać ujemne sprzężenie zwrotne poprzez wzmacnianie działania innych czynników transkrypcyjnych takich jak AP 1, aktywującej proliferację komórkową i procesy zapalne (6).
Receptory retinoidowe znajdują się w naskórku (RAR ot oraz RAR y), w skórze właściwej (RAR P), mieszkach włosowych i gruczołach łojowych.
Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy 3 generacje retinoidów:
I generacja – retinoidy naturalne, działające nieselektywnie – retinol (witamina A) i jej metabolit retinal, tretinoina, izotretinoina,
II generacja – retinoidy monoaromatyczne, syntetyczne analogi witaminy A (etretinat, acitretina),
III generacja – retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym (arotynoid, adapalen, tazaroten).

Mechanizm miejscowego działania retinoidów

Poprzez działanie na swoiste receptory, retinoidy wykazują zdolność regulowania procesów rogowacenia i różnicowania keratynocytów, zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie korneocytów, pobudzają syntezę kolagenu i angiogenezę. Hamując przemiany kwasu arachidonowego, zależne od lipooksygenazy, zmniejszają stan zapalny. Działanie retinoidów polega także na normalizacji procesów złuszczania w przewodach gruczołów łojowych, a poprzez umożliwienie ewakuacji wydzieliny gruczołów prowadzi do ograniczenia komedogenezy (21).

Mechanizm ogólnego działania retinoidów

Retinoidy podane ogólnie, łączą się w surowicy krwi z RBP (plasma retinol-binding protein), a następnie z TTR (plasma protein transthyretin). Kompleks ten transportowany jest do cytozolu i wiąże się z jedną z protein cytozolowych (CRBP- cellular retinol binding protein lub CRABP-cytosolic retinoic acid binding protein). Następnie przenoszony jest do jądra komórkowego, gdzie oddziałuje bezpośrednio na receptory jądrowe RAR i RXR (20).
Pomimo znamiennego wpływu terapeutycznego, jaki retinoidy wywierają w wielu chorobach dermatologicznych, są lekami wywołującymi wiele objawów ubocznych. Posiadają także istotne przeciwwskazania.

Przeciwwskazania

Ograniczenie stosowania retinoidów wynika przede wszystkim z teratogenności tych leków, nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży. Odnosi się to również do kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących efektywnej antykoncepcji na cztery tygodnie przed, w trakcie oraz do dwóch lat po zakończeniu leczenia (acitretina – Neotig-son), a w przypadku izotretinoiny (Roaccutane) – na miesiąc przed, podczas leczenia i do dwóch miesięcy po zakończeniu przyjmowania preparatu. Przed rozpoczęciem leczenia retinoidami, pacjentka musi przedstawić negatywny wynik wiarygodnego testu ciążowego, wykonanego na 2 tygodnie wcześniej. Stosowanie retinoidów w pierwszym trymestrze ciąży może wywołać u płodu poważne zaburzenia rozwojowe obejmujące wady twarzoczaszki (wodogłowie, małogłowie), mikroftalmię (małoocze), wady rozwojowe ucha zewnętrznego, układu sercowo-naczyniowego, centralnego układu nerwowego. Dlatego pacjentka musi bezwzględnie przestrzegać skutecznych metod zapobiegania ciąży.
Następnym ograniczeniem zastosowania retinoidów są: znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek, otyłość, cukrzyca, a także podwyższenie stężenia lipidów w osoczu oraz hiperwitaminoza A. Nie należy podawać retinoidów równocześnie z tetracyklinami, ponieważ może to wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Przeciwwskazane jest także łączenie retinoidów z meto-treksatem, opisywano przypadki występowania zapalenia wątroby w trakcie takiej kuracji. Ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A wzrasta przy jednoczesnym podawaniu retinoidów łącznie z preparatami witaminy A. Oczywistym ograniczeniem stosowania jest nadwrażliwość na retinoidy (15).

Działania niepożądane

Działania niepożądane w większości przypadków zależne są od dawkowania leku i na ogół ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Zdarza się, że obserwowane jest przejściowe nasilenie objawów choroby po rozpoczęciu leczenia (15).

Objawy związane z hiperwitaminozą A

Najczęściej obserwuje się suchość i wysychanie błon śluzowych np. jamy ustnej, nosa (prowadzącą do krwawień), krtani (chrypka), spojówek (zapalenia, przemijające zmętnienia rogówki lub owrzodzenia rogówki, nietolerancja szkieł kontaktowych). Podczas podawania retinoidów zdarzały się przypadki osłabienia widzenia w ciemności, ustępujące zwykle po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas obsługiwania urządzeń i prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.

Układ kostno-mięśniowy

Obserwowano bóle mięśni i/lub stawów, zwiększenie stężenia CK w surowicy, przy stosowaniu retinoidów w dużych dawkach – hiperostozę (nadmierne kostnienie stawów, zwapnienia ścięgien i więzadeł, osteoporozę, u dzieci przyspieszenie kostnienia chrząstek nasadowych z opóźnieniem wzrostu).

Skóra i przydatki skóry

Najczęstsze działania uboczne dotyczące skóry, włosów i paznokci to: świąd, suchość, ścieńczenie skóry i łuszczenie, zwłaszcza na dłoniach i stopach, rumień, wzmożona potliwość, osutka, zniekształcenie płytek paznokciowych (dystrofia), zanokcica, ziarniniak ropotwórczy, przerzedzenie i wypadanie włosów, odwracalne łysienie, hirsutyzm. Niekiedy u pacjentów może wystąpić nadwrażliwość na światło, reakcje fotouczuleniowe, przebarwienia.

Zaburzenia psychiczne i OUN

Dość rzadko występują zaburzenia zachowania, depresja, bóle głowy, uczucie osłabienia i zmęczenia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego (pseudotumor cerebri).

Przewód pokarmowy

Opisywane są przypadki występowania nudności, chorób zapalnych jelit (zapalenie jelita krętego), zapalenia trzustki. U pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub krwawienie należy natychmiast przerwać podawanie retinoidów.

Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych

Występuje przemijające i odwracalne podwyższenie poziomu transaminaz, niekiedy zapalenie wątroby. Istotna jest wówczas redukcja dawki lub odstawienie leku.

Układ oddechowy

Bardzo rzadko mogą występować przypadki skurczu oskrzeli.

Zaburzenia odporności:

Najczęstsze są zakażenia bakteriami Gram-dodatni-mi miejscowe lub układowe (np. gronkowiec złocisty).

Wyniki badań laboratoryjnych:

Podczas terapii retinoidami obserwowane są: leuko-penia, erytropenia, obniżenie hematokrytu, przyspieszenie opadania krwinek.
Dość częste są zaburzenia gospodarki lipidowej (zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu w surowicy, zmniejszenie frakcji HDL cholesterolu, podwyższenie frakcji LDL). U pacjentów z grup podwyższonego ryzyka (zaburzenia metabolizmu lipidów, cukrzyca, otyłość, alkoholizm) długotrwałe przyjmowanie retinoidów nasila niebezpieczeństwo przyspieszenia miażdżycy i choroby wieńcowej serca.
Retinoidy znalazły szerokie zastosowanie w dermatologii, stosowane są zarówno miejscowo, jak i ogólnie. Najważniejsze wskazania do ich stosowania stanowią:
Zastosowanie retinoidów w dermatologii

  1. Trądzik pospolity i trądzik różowaty.
  2. Choroby grudkowo-złuszczające (łuszczyca, liszaj płaski, łupież czerwony mieszkowy).
  3. Genodermatozy z zaburzeniami rogowacenia (choroba Dariera, rybia łuska).
  4. Stany przednowotworowe (rogowacenie słoneczne, leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej).
  5. Xeroderma pigmentosum.
  6. Choroby rozrostowe (rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, skórne postaci chłoniaków wywodzących się z komórek T).
  7. Choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty).
  8. Choroby wirusowe (brodawki płaskie, mięczak zakaźny).
Reklamy

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie na Google+

Komentujesz korzystając z konta Google+. Wyloguj / Zmień )

Connecting to %s

%d blogerów lubi to: