Strona główna » Farmakoterapia trądziku

Archiwum kategorii: Farmakoterapia trądziku

Skutki uboczne stosowania izotretioniny – nowe doniesienia

Leki recepturowe stosowane do do leczenia ciężkiego trądziku zostały powiązane z dwukrotnie większym ryzykiem pojawienia się problemów oczu, takich jak zapalenie spojówek, suchość oka albo jęczmień. Badanie to zostało opublikowane w przeglądzie naukowym Archives of Dermatology, a przeprowadzili je badacze z Izraela. Konkretnie chodzi tutaj o leki takie jak Roaccutane, Claravis i Amnesteem, które wszystkie w swoim składzie mają izotretinoinę.

Co więcej, substancja ta jest znana już ze swoich poważnych skutków ubocznych, takich jak opóźnienie wzrostu kości u nastolatków. W przypadku kobiet ciężarnych może też dojść do poronień albo do deformacji płodu.

Lek jednak jest bardzo popularny, przede wszystkim w terapii ciężkich przypadków trądziku, zarówno u dorosłych, jak i nastolatków. Jak podają szwajcarskie laboratoria farmaceutyczne Roche, które produkują Roaccutane (wcześniej znany pod nazwą Accutane), od 1982 roku około 16 000 000 ludzi na całym świecie używało tego leku.

Problemy z oczami i tak są już sprawą bardziej powszechną u ludzi cierpiących na trądzik, ale izraelskie badanie, przeprowadzone na 15 000 młodych dorosłych i na nastolatkach (średnia wieku 16 lat) pokazało, że 14% z tych, którzy zażywali izotretinoinę, było również leczonych z powodu choroby oczu w ciągu roku po rozpoczęciu przyjmowania specyfiku.

Dla porównania, 7% ludzi bez trądziku w grupie kontrolnej oraz 9,6% osób z trądzikiem, którzy nigdy nie zażywali izotretinoiny, również było leczonych z powodu choroby oczu.

Aby dowiedzieć się jak często pojawiają się problemy z oczami u pacjentów zażywających izotretinoinę, badacze z centrum medycznego Tel Aviv Medical Center zebrali informacje na temat użytkowników i nieużytkowników tego leku od licznych centrów medycznych w Izraelu.

Gabriel Chodick, badacz na uniwersytecie Tel Aviv University, jeden z autorów badania, stwierdza: każdego roku około 1% nastolatków w centrum Maccabi Healthcare Services rozpoczyna leczenie izotretinoiną z powodu trądziku.

Doktor Rick Fraunfelder, profesor i ekspert od problemów oczu na uniwersytecie Oregon Health and Science University, mówi: zalecałbym wizytę u oftalmologa, zanim dany pacjent zacznie zażywać ten lek. Jak również wizytę kontrolną co trzy miesiące w pierwszym roku zażywania, ponieważ jeżeli wychwycimy szybko jakiś problem, mamy szansę całkowicie go wyleczyć.

W grupie objętej badaniem, 2 000 uczestników zachorowało na chorobę zapalną oczu: 991 z nich zażywało izotretinoinę, 446 miało trądzik, ale nie zażywało tego leku, 354 osoby nie miało trądziku.

Najpowszechniejszą chorobą zapalną oczu było zapalenie spojówek. Czterech na każdą 100 pacjentów zażywających izotretinoinę zostało zdiagnozowanych z zapaleniem spojówek, podczas gdy około 2 na każdą setkę osób nieleczonych z powodu trądziku, było leczonych z powodu zapalenia spojówek.

Gabriel Chodick wyjaśnia, że jedną z prawdopodobnych przyczyn takiego stanu rzeczy jest to, że izotretinoina może uszkadzać funkcje gruczołów tarczkowych (Meiboma) w powiekach oczu. Gruczoły tarczkowe bowiem produkują substancję, która nie pozwala oczom na wysychanie, a jeżeli nie pracują one prawidłowo, oko zostaje podrażnione i dochodzi do zapalenia.

Dodatkowo, izotretinoina może  również pojawiać się w łzach, a to też może podrażniać bezpośrednio powierzchnię oka.

Jednakże, mimo wszystkich tych niedogodności, lek ten w dalszym ciągu pozostaje dobrą opcją dla niektórych pacjentów, biorąc pod uwagę to, że ciężki trądzik może naprawdę wpłynąć na jakość życia. A wiele tych skutków ubocznych związanych z tym specyfikiem można uniknąć albo zminimalizować, co oznacza, że w dalszym ciągu gra jest warta świeczki, po rozważeniu wszystkich za i przeciw.

Lekarze mogą na przykład wraz z lekiem na trądzik zacząć przepisywać nawilżacze do oczu, które zapobiegną podrażenieniom i zapaleniom, podpowiada doktor Gabriel Chodick.

Inne zdanie ma doktor Rick Fraunfelder: jest to naprawdę niebezpieczny lek i lepiej go unikać, jeżeli chcemy zapobiec uszkodzeniom oka.

Retinoidy

Termin „retinoidy”, wprowadzony w 1976 r., obejmuje retinol (witaminę A) oraz jego naturalne i syntetyczne analogi. Witamina A jest witaminą rozpuszczalną w tłuszczach. W organizmie człowieka stanowi niezbędny czynnik wzrostowy, wpływając przede wszystkim na wzrost i prawidłowy stan komórek nabłonka. Metabolitem retinolu jest retinal, składnik czerwieni wzrokowej – rodopsyny, barwnika siatkówki, dzięki któremu możliwe jest widzenie w słabym oświetleniu. Wspólnie z niektórymi karotenoidami, witamina A jest odpowiedzialna za odporność komórkową i humoralną, może również hamować karcynogenezę (13). Witamina A jest metabolizowana w wątrobie, a następnie utleniana do kwasu retinowego. Istnieją dwa izomery tego kwasu: kwas 13-cis-retinowy (izotretinoina) i kwas all-trans- retinowy (tretinoina), które różnią się przestrzenną strukturą oraz szybkością eliminacji z ustroju.
Retinoidy wpływają na różnorodne procesy biologiczne (regulują proliferację, różnicowanie komórek oraz apoptozę) poprzez zmianę aktywności genów, działając podobnie do hormonów, za pomocą receptorów jądrowych odkrytych w 1987 r. Istnieją dwie rodziny tych receptorów:
1. RAR’s (retinoic acid receptors) – a, p, y.
2. RXR’s (retinoid X receptors) – a, p, y.
Receptory retinoidowe występują jako dimery (RAR tworzą heterodimery z RXR, natomiast RXR mogą występować jako homodimery, tworzyć heterodimery z RAR lub innymi receptorami jądrowymi). Zarówno RAR, jak RXR regulują ekspresję genów na drodze dodatniego sprzężenia zwrotnego, przez wiązanie z regionem promotorowym docelowego genu; mogą także wykazywać ujemne sprzężenie zwrotne poprzez wzmacnianie działania innych czynników transkrypcyjnych takich jak AP 1, aktywującej proliferację komórkową i procesy zapalne (6).
Receptory retinoidowe znajdują się w naskórku (RAR ot oraz RAR y), w skórze właściwej (RAR P), mieszkach włosowych i gruczołach łojowych.
Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy 3 generacje retinoidów:
I generacja – retinoidy naturalne, działające nieselektywnie – retinol (witamina A) i jej metabolit retinal, tretinoina, izotretinoina,
II generacja – retinoidy monoaromatyczne, syntetyczne analogi witaminy A (etretinat, acitretina),
III generacja – retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym (arotynoid, adapalen, tazaroten).

Mechanizm miejscowego działania retinoidów

Poprzez działanie na swoiste receptory, retinoidy wykazują zdolność regulowania procesów rogowacenia i różnicowania keratynocytów, zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie korneocytów, pobudzają syntezę kolagenu i angiogenezę. Hamując przemiany kwasu arachidonowego, zależne od lipooksygenazy, zmniejszają stan zapalny. Działanie retinoidów polega także na normalizacji procesów złuszczania w przewodach gruczołów łojowych, a poprzez umożliwienie ewakuacji wydzieliny gruczołów prowadzi do ograniczenia komedogenezy (21).

Mechanizm ogólnego działania retinoidów

Retinoidy podane ogólnie, łączą się w surowicy krwi z RBP (plasma retinol-binding protein), a następnie z TTR (plasma protein transthyretin). Kompleks ten transportowany jest do cytozolu i wiąże się z jedną z protein cytozolowych (CRBP- cellular retinol binding protein lub CRABP-cytosolic retinoic acid binding protein). Następnie przenoszony jest do jądra komórkowego, gdzie oddziałuje bezpośrednio na receptory jądrowe RAR i RXR (20).
Pomimo znamiennego wpływu terapeutycznego, jaki retinoidy wywierają w wielu chorobach dermatologicznych, są lekami wywołującymi wiele objawów ubocznych. Posiadają także istotne przeciwwskazania.

Przeciwwskazania

Ograniczenie stosowania retinoidów wynika przede wszystkim z teratogenności tych leków, nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży. Odnosi się to również do kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących efektywnej antykoncepcji na cztery tygodnie przed, w trakcie oraz do dwóch lat po zakończeniu leczenia (acitretina – Neotig-son), a w przypadku izotretinoiny (Roaccutane) – na miesiąc przed, podczas leczenia i do dwóch miesięcy po zakończeniu przyjmowania preparatu. Przed rozpoczęciem leczenia retinoidami, pacjentka musi przedstawić negatywny wynik wiarygodnego testu ciążowego, wykonanego na 2 tygodnie wcześniej. Stosowanie retinoidów w pierwszym trymestrze ciąży może wywołać u płodu poważne zaburzenia rozwojowe obejmujące wady twarzoczaszki (wodogłowie, małogłowie), mikroftalmię (małoocze), wady rozwojowe ucha zewnętrznego, układu sercowo-naczyniowego, centralnego układu nerwowego. Dlatego pacjentka musi bezwzględnie przestrzegać skutecznych metod zapobiegania ciąży.
Następnym ograniczeniem zastosowania retinoidów są: znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek, otyłość, cukrzyca, a także podwyższenie stężenia lipidów w osoczu oraz hiperwitaminoza A. Nie należy podawać retinoidów równocześnie z tetracyklinami, ponieważ może to wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Przeciwwskazane jest także łączenie retinoidów z meto-treksatem, opisywano przypadki występowania zapalenia wątroby w trakcie takiej kuracji. Ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A wzrasta przy jednoczesnym podawaniu retinoidów łącznie z preparatami witaminy A. Oczywistym ograniczeniem stosowania jest nadwrażliwość na retinoidy (15).

Działania niepożądane

Działania niepożądane w większości przypadków zależne są od dawkowania leku i na ogół ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Zdarza się, że obserwowane jest przejściowe nasilenie objawów choroby po rozpoczęciu leczenia (15).

Objawy związane z hiperwitaminozą A

Najczęściej obserwuje się suchość i wysychanie błon śluzowych np. jamy ustnej, nosa (prowadzącą do krwawień), krtani (chrypka), spojówek (zapalenia, przemijające zmętnienia rogówki lub owrzodzenia rogówki, nietolerancja szkieł kontaktowych). Podczas podawania retinoidów zdarzały się przypadki osłabienia widzenia w ciemności, ustępujące zwykle po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas obsługiwania urządzeń i prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.

Układ kostno-mięśniowy

Obserwowano bóle mięśni i/lub stawów, zwiększenie stężenia CK w surowicy, przy stosowaniu retinoidów w dużych dawkach – hiperostozę (nadmierne kostnienie stawów, zwapnienia ścięgien i więzadeł, osteoporozę, u dzieci przyspieszenie kostnienia chrząstek nasadowych z opóźnieniem wzrostu).

Skóra i przydatki skóry

Najczęstsze działania uboczne dotyczące skóry, włosów i paznokci to: świąd, suchość, ścieńczenie skóry i łuszczenie, zwłaszcza na dłoniach i stopach, rumień, wzmożona potliwość, osutka, zniekształcenie płytek paznokciowych (dystrofia), zanokcica, ziarniniak ropotwórczy, przerzedzenie i wypadanie włosów, odwracalne łysienie, hirsutyzm. Niekiedy u pacjentów może wystąpić nadwrażliwość na światło, reakcje fotouczuleniowe, przebarwienia.

Zaburzenia psychiczne i OUN

Dość rzadko występują zaburzenia zachowania, depresja, bóle głowy, uczucie osłabienia i zmęczenia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego (pseudotumor cerebri).

Przewód pokarmowy

Opisywane są przypadki występowania nudności, chorób zapalnych jelit (zapalenie jelita krętego), zapalenia trzustki. U pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub krwawienie należy natychmiast przerwać podawanie retinoidów.

Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych

Występuje przemijające i odwracalne podwyższenie poziomu transaminaz, niekiedy zapalenie wątroby. Istotna jest wówczas redukcja dawki lub odstawienie leku.

Układ oddechowy

Bardzo rzadko mogą występować przypadki skurczu oskrzeli.

Zaburzenia odporności:

Najczęstsze są zakażenia bakteriami Gram-dodatni-mi miejscowe lub układowe (np. gronkowiec złocisty).

Wyniki badań laboratoryjnych:

Podczas terapii retinoidami obserwowane są: leuko-penia, erytropenia, obniżenie hematokrytu, przyspieszenie opadania krwinek.
Dość częste są zaburzenia gospodarki lipidowej (zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu w surowicy, zmniejszenie frakcji HDL cholesterolu, podwyższenie frakcji LDL). U pacjentów z grup podwyższonego ryzyka (zaburzenia metabolizmu lipidów, cukrzyca, otyłość, alkoholizm) długotrwałe przyjmowanie retinoidów nasila niebezpieczeństwo przyspieszenia miażdżycy i choroby wieńcowej serca.
Retinoidy znalazły szerokie zastosowanie w dermatologii, stosowane są zarówno miejscowo, jak i ogólnie. Najważniejsze wskazania do ich stosowania stanowią:
Zastosowanie retinoidów w dermatologii

  1. Trądzik pospolity i trądzik różowaty.
  2. Choroby grudkowo-złuszczające (łuszczyca, liszaj płaski, łupież czerwony mieszkowy).
  3. Genodermatozy z zaburzeniami rogowacenia (choroba Dariera, rybia łuska).
  4. Stany przednowotworowe (rogowacenie słoneczne, leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej).
  5. Xeroderma pigmentosum.
  6. Choroby rozrostowe (rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, skórne postaci chłoniaków wywodzących się z komórek T).
  7. Choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty).
  8. Choroby wirusowe (brodawki płaskie, mięczak zakaźny).

Tetracykliny

Tetracykliny

Tetracykliny, antybiotyki tetracyklinowe − grupa antybiotyków o szerokim spektrum działania, pierwotnie otrzymywana ze szczepów promieniowca Streptomyces aureofaciens. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy białka (poprzez blokowanie podjednostki 30S rybosomów bakteryjnych) i zaburzaniu procesów energetycznych w komórkach bakteryjnych.

Są podawane drogą doustną, niektóre dożylnie; dobrze penetrują do narządów i tkanek (tkanka płucna, płyn otrzewnowy), mają dobrą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego po podaniu drogą doustną, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń Borrelia burgdorferi (borelioza).

Podział tetracyklin

Tetracykliny dzieli się na[1]:

naturalne
chlorotetracyklina (chlorotetracyclinum)
tetracyklina (tetracyclinum)
oksytetracyklina (oxytetracyclinum)

Tetracykliny dzielą się na związki o krótkim, wydłużonym i umiarkowanym okresie biologicznego półtrwania. Wszystkie wymienione powyżej antybiotyki mają podobny zakres działania, farmakokinetykę oraz podobną farmakodynamikę. Nie ma różnic w działaniu leczniczym, przeciwwskazaniach i działaniach niepożądanych. W około 45-50% wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Tetracyklina znacznie lepiej od chlorotetracykliny i oksytetracykliny. Po 3-4 godzinach podana dawka osiąga maksymalne stężenie we krwi. Łatwo przenikają do tkanek, przenikają także przez barierę łożyskową do płodu. W 30-35% wiążą się z białkami krwi, a okres półtrwania t0,5 wynosi około 8 godzin. Rozkładają się w organizmie, wydalane są głównie przez nerki oraz częściowo z żółcią. Postać niezmieniona w moczu wynosi około 20%.

półsyntetyczne
doksycyklina
minocyklina
rolitetracyklina
metacyklina

Spektrum działania

Tetracykliny charakteryzują się szerokim spektrum obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, chlamydie (np. Chlamydophila pneumoniae), riketsje i krętki.
Zastosowanie

Tetracykliny stosuje się między innymi w: leczeniu trądziku młodzieńczego, nieswoistego zapalenia cewki moczowej, boreliozy, dżumy, brucelozy, nieswoistych zakażeń dróg oddechowych, zapaleń w obrębie miednicy mniejszej i promienicy.

Działanie niepożądane i przeciwwskazania

Wywołują nadwrażliwość do wstrząsu włącznie. Objawy dotyczą najczęściej skóry, obrzęki, stany zapalne, wysypki skórne, również zapalenie spojówek, podwyższenie temperatury. Stosowanie tetracyklin uwrażliwia skórę na promienie UV wywołujące fotodermatozy. W czasie kuracji tetracyklinami nie należy przebywać na słońcu albowiem może występować pigmentacja skóry, odpadają paznokcie szczególnie przy równoczesnym stosowaniu leków psychotropowych. Możliwe działania niepożądane obejmują:

hepatotoksyczność – objawem jest żółtaczka i wzrost stężenia enzymów wątrobowych. Przyczyną jest stłuszczenie wątroby. Po zakończeniu leczenia objawy często cofają się. Objawy występują częściej przy stosowaniu starych tetracyklin, a także u osób, u których uszkodzona jest funkcja nerek oraz u kobiet ciężarnych.
nefrotoksyczność – mogą powodować uszkodzenia nerek (w mniejszym stopniu niż aminoglikozydy). Dotyczy to też trzustki, mogą wywołać ostry stan zapalny.
zaburzenia żołądkowo–jelitowe – w przewodzie pokarmowym powodują obniżenie flory saprofitycznej doprowadzając do awitaminozy B12, nadważenie bakteriami patogennymi (mogą wywołać dury oraz zakażenia grzybicze). Mogą powodować stany zapalne błon śluzowych przewodu pokarmowego, co objawia się pieczeniem przy spożywaniu pokarmów kwaśnych.

Nie należy stosować tetracyklin z produktami nabiałowymi, gdyż leki te chętnie łączą się z jonami wapnia, glinu, żelaza (chelatowanie) i tracą swoja aktywność biologiczną. Kompleksy te są również niewchłanialne z przewodu pokarmowego.

działanie na szpik – mogą wpływać na szpik kostny powodując niedokrwistość aplastyczną i eozynofilię. Również wpływają na proces krzepnięcia, albowiem łącząc się z jonami wapnia zubożają ustrój w czynnik IV krzepnięcia krwi.
OUN: u niemowląt mogą powodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego, co uwidacznia się w postaci uwypuklenia ciemiączka oraz wymioty mózgowe, drżenie mięśniowe, drgawki, uszkodzenie tarczy nerwu wzrokowego (jest to zespół rzekomego guza mózgu). Mogą również powodować brązowe zabarwienie spojówek. Tetracykliny powodują upośledzenie zapamiętywania.
płytka motoryczna – mogą powodować w niewielkim stopniu hamowanie jej funkcji. Szczególnie widoczne jest to u chorych na miastenię i u nich nasilają się objawy chorobowe. Objawy te znoszone są poprzez podanie wapnia.
działanie na kości, zęby – kompleks Ca2+–tetracyklina odkłada się w kościach (szczególnie w kościach długich) i powoduje powstawanie locus minoris resistentie (punkty zmniejszonego oporu → dają patologiczne złamania), a także upośledza wzrost kości. Kompleks ten odkłada się także w zębach powodując brunatnoszare zabarwienie oraz ułatwiają proces próchniczy. Istotnym przeciwwskazaniem jest przyjmowanie tetracyklin w trakcie ciąży, lub też u dzieci poniżej 12 roku życia. Składnik czynny powoduje także brunatne przebarwienia zębów właśnie u dzieci. (Przebarwienia powstają na skutek powstania kompleksu tetracyklino-wapniowo-fosforanowego).

Tetracykliny bardzo dobrze przenikają przez łożysko do płodu wywołując zmiany kostne i w zawiązkach zębów.

wykazują działanie teratogenne i mitogenne. Leki te są bezwzględnie przeciwwskazane w trakcie ciąży.
zespół Fanconiego – występuje u dzieci, u których podano przeterminowane tetracykliny. Pod wpływem światła, powietrza i wilgoci leki rozkładają się z powstawaniem związków szkodliwych, które uszkadzają przede wszystkim nerki. Zespół ten może wystąpić po miesiącu od zaprzestania kuracji.

Nie wolno podawać leków tetracyklinowych osobom zakażonym wirusem HIV, gdyż hamują one syntezę przeciwciał (frakcję γ–globuliny) i w konsekwencji powodują spadek odporności. Jest to prawdopodobnie wpływ tych leków na wątrobę – hamują syntezę białek. Obniżają też aktywność limfocytów T.

Interakcje

Leki z tej grupy reagują z jonami wapnia tworząc nierozpuszczalne i nieaktywne kompleksy. Z uwagi na to nie należy ich przyjmować razem z preparatami zawierającymi wapń (np. środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy) oraz pożywieniem bogatym w ten składnik, np. z mlekiem, przetworami mlecznymi, orzechami, rybami. Ich skuteczność jest także osłabiana poprzez spożywanie pokarmów zawierających dużo jonów wapnia, magnezu, żelaza i glinu. Należy pamiętać, że w takim wypadku podanie leku powinno nastąpić przynajmniej 1 godzinę przed posiłkiem, lub 2 godziny po. Najczęściej podawane dawki to 0,25-0,5 g co 6 godzin. W przypadku tych antybiotyków stosuję się tzw. dawkę uderzeniową, czyli pierwsze podanie zazwyczaj w dwukrotnej wartości dawki cyklicznej. Tetracykliny działają antagonistycznie z cefalosporynami i penicylinami. Uwagę należy zwrócić również na okres ważności preparatów zawierających teteracykliny, gdyż po upływie tej daty można poważnie uszkodzić nerki.

Tetracykliny są silnymi wypieraczami innych leków połączonych z innymi białkami powodując zaburzenia krzepnięcia, mają wpływ na stężenie glukozy we krwi, na leki przeciwpadaczkowe, osłabiają efekt doustnych leków antykoncepcyjnych.

Opóźniają ewentualne odrzucenie przeszczepów.

Oporność na tetracykliny

Oporność bakterii na tetracykliny polega na:

wydalaniu ich z komórki zaraz po wniknięciu (efflux)
modyfikacji rybosomów

Follow

Otrzymuj każdy nowy wpis na swoją skrzynkę e-mail.